Devrim ufukta göründü Kanserin maskesi düÅŸüyor

Kanseri en temel düzeyde neyin baÅŸlattığını ortaya çıkartmaya yönelik yeni bir moleküler ve genetik yöntem, hastalığı aslında hiç tanımadığımızı gösteriyor. Yeni yaklaşım, kanseri bir gen hastalığı olarak tanımlıyor.Bu yeni yöntem geliÅŸirse, bugün kanserli hastalara uygulanan tedavilerin ne denli yanlış ve yetersiz olduÄŸunu fark edeceÄŸiz. Bu yeni yaklaşımı benimseyen onkologlar, tümörün gerçek yapısını deÅŸifre edecekler, nasıl bir yol tutacağını saptayacaklar ve hangi tedaviden en baÅŸarılı sonucu alacaklarını kesin olarak bilecekler.Bugüne dek onkologlar tümör hücrelerinin nasıl çalıştığı konusunda çok az ÅŸey biliyordu. Onlarca yıldır sürdürülen araÅŸtırmaların sonucunda kanserle ilgili anahtar genler keÅŸfedilmiÅŸ olsa, dahi bunların diÄŸer genlerle nasıl bir etkileÅŸim içine girip tümörün temel biyolojisini etkilediÄŸi hala gizini koruyor. Bu da ÅŸu anlama geliyor. Bugün doktorlar teÅŸhis ve tedavilerini bilimsel tahminlere, hastanın yaşı ve saÄŸlık durumuna iliÅŸkin öznel deÄŸerlendirmelerine ve tümörün mikroskop altındaki görüntüsüne göre belirliyor.Todd Golub, bu tabloyu deÄŸiÅŸtirmeyi planlayanların başını çeken bir bilim adamı. O, Boston’daki Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nde kanser biyoloÄŸu ve Cambridge’deki Whitehead Genom AraÅŸtırmaları Enstitüsü’nde kanser genomu programı sorumlusu.. DeÄŸiÅŸik fikirGolub, hücre içindeki tüm genlerin birbirleriyle nasıl bir etkileÅŸim içinde olduÄŸuna ve kanserleÅŸtikleri zaman bu etkileÅŸimin nasıl deÄŸiÅŸtiÄŸine iliÅŸkin bir çok deÄŸiÅŸik bir fikri olduÄŸunu söylüyor. Golub ve ekibi binlerce genin faaliyetlerini aynı anda izleyebilmek için DNA mikro-dizin adını verdikleri bir yöntemden yararlandılar. Böylece kanseri baÅŸlangıç aÅŸamasında neyin yönlendirdiÄŸini anlayabileceklerini umuyorlar.Bu yöntemde, her kanser türünün kendine özgü bir gen faaliyet tarzı olduÄŸu varsayılır. Henüz emekleme aÅŸamasında olmasına karşın bu yöntemin gen faaliyet ‘imzası’nı ortaya çıkartabilecek yetenekte olduÄŸuna inanılıyor. Doktorlar bu imzaya bakıp, tümörün diÄŸer organlara sıçrayıp sıçramayacağını veya spesifik bir terapiye yanıt verip vermeyeceÄŸini önceden bilecekler. Ayrıca bu yöntem sayesinde kanser çıkış noktasına göre deÄŸil, hangi genin hatalı çalıştığına baÄŸlı olarak isimlendirilecek. BaÅŸka bir deÄŸiÅŸle bu yaklaşımda amaç, tümör tiplerinin tümünde, ilgili tüm genlerin nasıl etkileÅŸim içine girdiÄŸini anlamak ve daha sonra kanser hastalığı süresince genetik deÄŸiÅŸimleri izlemektir. Elde böyle ayrıntılı bir etkileÅŸim haritası olduÄŸu zaman kanserle mücadelede yeni bir sayfanın açılacağı düşünülüyor.Ä°lk sonuçlar alınıyorÅžu ana kadar bu konuda yalnızca küçük çaplı çalışmalardan sonuç alındı ve bu bulguların geniÅŸ ölçekli çalışmalarla tekrarlanması gerekiyor. Ancak uzmanlar çok çeÅŸitli kanserlerden Äžbeyin, akciÄŸer, meme, yumurtalık, prostat, kolon ve böbrek- umut verici sonuçlar aldıkları için kendi içlerinde bu sonuçlardan hoÅŸnutlar. Bu iyimserliÄŸin odak noktasında DNA mikro-dizin yöntemi yatıyor. Bu yöntem 1990’lı yılların ortasında Stanford Ãœniversitesi’nde ilk kez sahneye çıktı. Mikro-dizin binlerce minik DNA örneÄŸi içeren cam veya naylon slaytlardır. Bunların herbiri farklı bir geni temsil eder. Mikro-dizinler bir DNA iplikçiÄŸinin, tamamlayıcı dizilime sahip baÅŸka bir iplikçiÄŸe yapışma yeteneÄŸine baÄŸlıdır.Mikro-dizini kullanmadan önce bilim adamları, hücrenin haberci RNA’sını çıkartıp, DNA kopyasını elde ederler. Bu DNA’yı lazer ışını altında parlama özelliÄŸi taşıyan bir kiyasal madde ile etiketlerler. Çip üzerinde kendine uyum saÄŸlayan eÅŸini bulan her örnek, bu noktada yapışır ve sonuçta parıldayan DNA noktaları hangi genin faal olduÄŸunu gösterir. Sonuç kesinKanser biyologları, potansiyal mikro-dizinleri ortaya çıkartmakta çok becerikli. Kaldı ki kanser hücreleri, aslında genleri anormal davranışlar sergileyen normal hücrelerdir. Hücre bölünmesi gibi normal hücre davranışları spesifik gen grupları tarafından kontrol edilir. Kanserde bu gruplar çoÄŸunlukla uygunsuz zamanlarda açılır veya kapanır. Bu ÅŸekilde çalışan bir sistemde kanseri hatalı baÄŸlantıları ortaya çıkartarak teÅŸhis etmek, pek çok yöntemden daha kesin sonuç verir.1998 yılında Golup ve ekibi mikro-dizin yönteminin hatalı genetik faaliyeti ortaya koyma açısından çok baÅŸarılı bir performans çıkarttığını kanıtladı. Akut lösemili 38 hastanın kemik iliÄŸinden alınan örnekleri mikro-dizin yöntemiyle incelediler. Son 10 yıldır bilim bu hastalığın iki türü olduÄŸunu biliyor. Biri akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve diÄŸeri akut myeloid lösemi (AML). Bu ikisinin hastalık seyri farklıdır. 6817 gen içeren mikro-dizin yönteminden yararlanarak, Galup her türün kendine özgü genetik bir imzası olduÄŸunu keÅŸfetti. Bu imzalara bakarak 50 geni hastalığı teÅŸhisinde kullanmak üzere seçti. Bunlara dayanarak 34 adet ilave örneÄŸi teÅŸhis etmek için kolları sıvadı ve bu örneklerin 29’unu doÄŸru olarak teÅŸhis etti.DoÄŸru sonuç genetik imzadaBugün doktorlar ALL ile AML arasındaki farkı diÄŸer testlerden yararlanarak ortaya çıkartabilse dahi, Golup ve ekibinin baÅŸarısını küçümsememek gerekiyor. Önce mikro-dizinin iÅŸe yaradığı kanıtlanmış oldu. Ä°kincisi halihazırdaki teÅŸhis yöntemi yararlı olsa dahi, bazı durumlarda bu testler iÅŸe yaramıyor. Oysa genetik imza yöntemi her zaman doÄŸru sonucu veriyor.Ä°kinci önemli keÅŸif 2000 yılında gerçekleÅŸti. Bir lenfoma cinsi olan DLBCL’nin aslında iki farklı tür olduÄŸu, ikisine de farklı tedavi yöntemleri uygulandığı zaman yüzde yüze yakın baÅŸarı saÄŸlandığı görüldü. Ayrıca DNA mikro-dizin yönteminden yararlanılarak yapılan incelemeler yalnızca lösemi ve lenfomalarla sınırlı deÄŸil. Meme ve prostat kanseri gibi katı tümörlerde de önceden sanıldığı gibi tek bir türün geçerli olmadığı ortaya çıktı. Meme kanserinde 4 yapıSon yapılan bir çalışmada, meme kanserinde 4 deÄŸiÅŸik genetik yapı tespit edildi. Benzer bir çalışma akciÄŸer kanserinin tek tip olmadığını ortaya çıkarttı. Chapel Hill’deki University of North Carolina’dan kanser biyoloÄŸu Charles Perou, meme kanserinin önceden sanıldığı gibi tek bir meme hücresinde deÄŸil, farklı hücrelerde ortaya çıktığını buldu. ‘Çoklu hücre tiplerinin dış görünüşü birbirine benzer, ancak biyolojik açıdan farklı tümörlere yol açtığını keÅŸfettik’ diye konuÅŸan Perou, ‘ Aslında hastalık içinde hastalıklar bulduÄŸumuzu söyleyebiliriz’ diyor.‘Mikroskopik olarak birbirine benzeyen tümörlerin arasındaki farkı ilk kez görebiliyoruz’ diye konuÅŸan San Diego’daki Novartis AraÅŸtırma Vakfı’ından Garret Hampton, ‘Bu bize her türlü kapıyı açabilecek bir anahtar. Bu yolla bazı hastalara hangi tür kemoterapinin daha uygun olabileceÄŸini söylebileceÄŸiz’ diyor.Bu keÅŸfin yaygın olarak uygulanabilmesi için araÅŸtırmacıların tümör hücresi biyolojisini bütünüyle anlamalarını beklememiz gerekiyor. Ve gen imzaları bu arada bizim için büyük sürprizler hazırlıyor. ÖrneÄŸin bazı kanserlerin niçin yayılma eÄŸilimi gösterdiÄŸine iliÅŸkin ipuçları veriyor.Yenilmez savaşçılarBu soru özellikle önemli, çünkü bazı kanser hastaları, primer veya orjinal tümörden ölmüyor. Tersine, metastas dediÄŸimiz, kanserli hücrelerin vücudun diÄŸer organlarına sıçramasıyla ortaya çıkan sekonder kanserlerden ölüyorlar. Son günlere kadar, laboratuvar hayvanları üzerinde sürdürülen çalışmalar, metastasın hücrelerdeki aÅŸama aÅŸama ilerleme kaydeden genetik deÄŸiÅŸimler sonucunda ortaya çıktığını gösteriyor. Bu hücrelerın sayısı çok düşük. Tahmini olarak 10 milyon primer tümör hücresinin ancak birinde görülüyor. Gerçekten de biyologlar bunları yenilmez savaşçılar olarak deÄŸerlendiriyor. Bu az rastlanan hücreler, primer tümörden kaçan, kan dolaşımında hayatta kalmayı baÅŸaran, bağışıklık sistemini kandırıp etkisiz bırakan, yeni bir bölgeyi iÅŸgal eden, yeni kan damarlarının oluÅŸumunu tetikleyen çok becerikli organizmlar. Bu da, hücrelerin görülme sıklığının niçin yüzde 0.01 oranında olduÄŸunu açıklıyor. Ayrıca tümör büyüdükçe metastas yapma olasılığı da aynı oranda büyüyor.Tehlikeli olan metastasAncak Ocak ayında yayınlanan mikro-dizin çalışması bu görüşe karşı çıkıyor. Golub ile birlikte çalışan Harvard Tıp Fakültesi’nden Sridhar Ramaswamy, önce normal primer tümör hücreleri ile metastatik hücrelerin arasındaki farkı inceledi. Ve metastatik gen imzasının bazı primer tümörlerde bulunduÄŸunu görerek ÅŸaşırdı. Buradan ÅŸu sonucu çıkarttı: Ä°lerde metastasa yol açacak hücreler ilk baÅŸta söz konusu imzayı taşıyor olmalıydılar. Bu bulguyu kesinleÅŸtirmek için gerçekleÅŸtirdiÄŸi ileri çalışmalarda erken evredeki, primer akciÄŸer tümörü örneklerinin içinde metastatik gen imzası aradı. Bazı örneklerin bu imzayı taşıdığını, bazılarının taşımadığını gördü. Sonuçta metastatik gen imzası taşıyan primer tümörlerin yayılma ve ölüme yol açma olasılıklarının çok büyük olduÄŸunu izledi. Böylece metastas yapma potansiyali taşıyan hücreler ilk baÅŸta yayılmayan hücrelerden farklıydı ve tümörün boyutları yayılma riski açısından düşünüldüğü kadar önemli deÄŸildi.Klinik deney baÅŸladıRamaswamy’nin bu bulguları, geçen yıl Hollandalı ve Amerikalı bilim adamlarının mikro-dizin tekniÄŸinden yararlanarak erken aÅŸamadaki meme kanseri hücrelerinin metastas yapma olasılığına karşı uyarı iÅŸareti verecek genleri tespit etmeye yönelik çalışmalarından elde ettikleri bulgularla örtüşüyordu. Halhazırda, operasyondan sonra tüm meme kanserli hastalara kemoterapi uygulanıyor, çünkü doktorlar çevreye yayılmış olma olasılığı taşıyan mikroskopik birikimlerin içindeki kanserli hücreleri gözden kaçırmış olabiliyor. Hangi tümörlerin yayılma özelliÄŸi taşıdığı önceden tespit edilebildiÄŸi takdirde pek çok hasta kemoterapinin toksik etkilerine boÅŸu boÅŸuna maruz kalmamış olacak. Bu bulguların ışığı altında Hollandalı-Amerikalı ekip metastatik imzayı tespit etmek için klinik deneylere baÅŸladılar.Bütün bunlar tümörün biyolojisi içinde pek çok bilginin saklı olduÄŸunu gösteriyor. TeÅŸhis sırasında bütün bu bilgiler mikro-dizin sayesinde kitap gibi okunabilecek. Böylece kanser vakalarına farklı bir ÅŸekilde bakmayı öğreneceÄŸiz.Sonraki aÅŸamaBundan sonraki aÅŸamada bilim adamları genetik imzaların ne anlama geldiklerini araÅŸtıracak. Bu baÄŸlamda yapılacak tek ÅŸey bir hücrenin moleküler devresinin haritasını çıkartmak. ‘Genom içindeki herhangi bir geni ele alıp inceleyebilmemiz gerekiyor’ diye konuÅŸan Golub, ‘ Ve bu genin haritadaki yerine göre iÅŸlevsel baÄŸlantılarını normal ve hastalıklı evrelere baÄŸlı olarak saptayabiliriz. Spesifik bir geni açıp kapayarak neler olacağı hakkında tahminlerde bulunabiliriz’ diyor.New Scientist, 23 AÄŸustos sayısındaki araÅŸtırma haberine göre, böyle bir harita tümör biyolojisi hakkında çok deÄŸerli bir bilgi kaynağı oluÅŸturacak. Ayrıca kanser tedavisinde gereksiz uygulamalara son verip hedefe yönelik çözümlere zemin hazırlayacak.Ne var ki daha üstesinden gelinmesi gereken pek çok engel var. Öncelikle bu teknolojinin daha ucuz ve pratik olması gerekiyor. Â